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1950年8月，南昌市個(gè)體診所在石廠街5號(hào)籌組衛(wèi)生聯(lián)合醫(yī)院，是醫(yī)院早的前身。 

1951年10月，定名為“南昌市衛(wèi)生聯(lián)合醫(yī)院”，屬集體所有制，隸屬于南昌市衛(wèi)生工作者協(xié)會(huì)。 

1956年4月，南昌市政府接管醫(yī)院，命名為“南昌市第二醫(yī)院”，南昌市紅十字會(huì)醫(yī)院等單位并入，轉(zhuǎn)為全民所有制，后遷入現(xiàn)址（八一大道90號(hào)老福山），隸屬南昌市衛(wèi)生局管轄。 

1958年5月，中國(guó)人民志愿軍第525醫(yī)院集體轉(zhuǎn)業(yè)并入醫(yī)院。 

1967年，更名為“南昌市抗美醫(yī)院”。 

1970年2月下放西湖區(qū)管理，改名為“南昌市西湖區(qū)人民防治醫(yī)院”。 

1972年恢復(fù)“南昌市第二醫(yī)院”名稱，隸屬南昌市衛(wèi)生局管轄。 

1984年11月，經(jīng)南昌市政府批準(zhǔn)，改建為“南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院”。 

1988年11月，經(jīng)南昌市政府批準(zhǔn)，同意保留“南昌市第二醫(yī)院”作為第二院名。 

1996年7月，經(jīng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局評(píng)審，成為首批國(guó)家三級(jí)甲等中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院。 

2001年11月，成為江西中醫(yī)學(xué)院附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（非直屬）。 

2008年3月，經(jīng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局評(píng)審，成為首批全國(guó)重點(diǎn)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院。 

2018年1月，經(jīng)江西省編辦批復(fù)同意，更名為“江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院”，隸屬南昌市衛(wèi)生健康委管轄。

2019年4月，成為江西中醫(yī)藥大學(xué)第四附屬醫(yī)院（直屬）。

2023年1月，增掛“南昌市中心醫(yī)院”“南昌市公共衛(wèi)生醫(yī)學(xué)中心”名稱。