臨床試驗管理規(guī)范

目錄

前言

1.　術(shù)語

2.　ICH GCP 的原則

3.　機構(gòu)評審委員會/獨立的倫理委員會(IRB/IEC)

3.1　職責(zé)

3.2　組成、職責(zé)和操作

3.3　程序

3.4　記錄

4.　研究者

4.1　研究者的資格和協(xié)議

4.2　足夠的資源

4.3　試驗對象的醫(yī)療保健

4.4　與IRB/IEC交流

4.5　對試驗方案的依從性

4.6　試驗用藥品

4.7　隨機化程序和破盲

4.8　試驗對象的知情同意

4.9　記錄和報告

4.10　進展報告

4.11　安全性報告

4.12　試驗的中止或暫停

4.13　研究者的最終報告

5.　申辦者

5.1　質(zhì)量保證和質(zhì)量控制

5.2　合同研究機構(gòu)(CRO)

5.3　醫(yī)學(xué)專家

5.4　試驗設(shè)計

5.5　試驗管理、數(shù)據(jù)處理和記錄保存

5.6　研究者的選擇

5.7　責(zé)任的分配

5.8　給對象和研究者的補償

5.9　財務(wù)

5.10　向管理當局通報/提交

5.11　 IRB/IEC審評的確認

5.12　有關(guān)試驗用藥品的資料

5.13　試驗用藥品的生產(chǎn)、包裝、標簽和編碼

5.14　研究產(chǎn)品的供應(yīng)和管理

5.15　記錄訪問

5.16　安全性資料

5.17　藥品不良反應(yīng)報告

5.18　監(jiān)察

5.19　稽查

5.20　不依從

5.21　一個試驗的過早終止或暫停

5.22　臨床試驗/研究報告

5.23　多中心試驗

6.　臨床試驗方案和方案的修改

6.1　概要資料

6.2　背景資料

6.3　試驗的目標和目的

6.4　試驗設(shè)計

6.5　對象的選擇和退出

6.6　對象的治療

6.7　有效性評價

6.8　安全性評價

6.9　統(tǒng)計

6.10　直接訪問源數(shù)據(jù)/文件

6.11　質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

6.12　倫理學(xué)

6.13　數(shù)據(jù)處理和記錄保存

6.14　財務(wù)和保險

6.15　結(jié)果發(fā)表辦法

6.16　補充

7.　研究者手冊

　7.1　前言

　7.2　一般考慮

7.3　研究者手冊的內(nèi)容

7.4　附錄1

7.5　附錄2　

8.　臨床試驗必需文件

8.1　引言

8.2　臨床試驗開始之前

8.3　臨床試驗進行期間

8.4　臨床試驗完成或終止之后

臨床試驗管理規(guī)范指導(dǎo)原則

前 言

臨床試驗管理規(guī)范（GCP）是設(shè)計、實施、記錄和報告設(shè)計人類對象參加的試驗國際性倫理和科學(xué)質(zhì)量標準。遵循這一標準為保護對象的權(quán)利、安全性和健康，為與源于赫爾辛基宣言的原則保持一致以及臨床試驗數(shù)據(jù)的可信性提供了公眾保證。

ICH-GCP指導(dǎo)原則的目的是為歐盟、日本和美國提供統(tǒng)一的標準，以促進這些管理當局在其權(quán)限內(nèi)相互接受臨床數(shù)據(jù)。

本指導(dǎo)原則的發(fā)展考慮了歐盟、日本、美國，以及澳大利亞、加拿大、北歐國家和世界衛(wèi)生組織（GCP）的現(xiàn)行GCP。

在產(chǎn)生打算提交給管理當局的臨床數(shù)據(jù)時應(yīng)當遵循本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則中確立的原則也可應(yīng)用于可能影響人類對象安全和健康的其他臨床研究。

1. 術(shù)語

1.1 藥品不良反應(yīng)（ADR）

在一個新的藥品或藥品的新用途在批準之前的臨床實踐，尤其是治療劑量尚未確定前，ADR是指與藥物任何劑量有關(guān)的所有有害的和非意求的反應(yīng)都應(yīng)被考慮為藥物不良反應(yīng)。該術(shù)語用于藥品是指在藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除這種關(guān)系。

對已上市藥品，ADR指人對用于預(yù)防、診斷或治療疾病或改善生理功能的藥物在常用劑量出現(xiàn)的有害和非意求反應(yīng)（參見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報告的定義和標準）。

1.2 不良事件（AE）

在用藥病人或臨床研究對象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件，他不一定要與治療有因果關(guān)系。因此，一個不良事件（AE）可以是與使用（研究）藥物在時間上相關(guān)的任何不利的和非意求的征兆（包括異常的實驗室發(fā)現(xiàn)）、癥狀或疾病，而不管其是否與藥物有關(guān)（參見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報告的定義和標準）。

1.3 修改（試驗方案）

見試驗方案修改

1.4 適用的管理要求

有關(guān)實施試驗用藥品臨床試驗的任何法律和法規(guī)。

1.5 批準（機構(gòu)審評委員會）

IRB表示贊成的決定：指對一項臨床試驗已經(jīng)進行審評，并可在IRB、研究機構(gòu)、GCP和適用管理要求的約束下由研究機構(gòu)方實施。

1.6 稽查

對試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)和獨立的監(jiān)察，以判定試驗的實施和數(shù)據(jù)的記錄、分析與報告是否符合試驗方案、申辦者的標準操作程序（SOP）、臨床試驗管理規(guī)范（GCP）以及適用的管理要求。

1.7 稽查證書

稽查員確認已進行稽查的聲明。

1.8 稽查報告

申辦者方稽查關(guān)于稽查結(jié)果的書面評價。

1.9 稽查軌跡

允許重復(fù)出現(xiàn)事件過程的文件。

1.10 設(shè)盲

一種使試驗的一個或幾個部分的人員不知道治療分配的程序。單盲通常指對象不知道；雙盲通常指對象、研究人員、監(jiān)察員以及在某些情況下數(shù)據(jù)分析人員也不知道治療分配。

1.11 病例報告表（CRF）

設(shè)計用來記錄試驗方案要求向申辦者報告的有關(guān)每一例對象的全部信息的印刷的、光學(xué)的或電子的文件。

1.12 臨床試驗/研究

在人類對象進行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實一種試驗用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。術(shù)語臨床試驗和臨床研究同義。

1.13 臨床試驗/研究報告

在人類對象進行的任何治療、預(yù)防或診斷劑的試驗/研究的書面描述。臨床和統(tǒng)計描述、陳述和分析全部列入該單份報告（見ICH臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則）。

1.14   對照（藥物）

臨床試驗中用做對照的試驗用藥品或市售藥物（即陽性對照）或安慰劑。

1.15依從性（關(guān)于試驗的）

遵循與試驗有關(guān)的所有要求、臨床試驗管理規(guī)范（GCP）要求和適用的管理要求。

1.16保密性

不得向未經(jīng)授權(quán)的個人泄漏申辦者所有的資料或?qū)ο蟮纳矸荨?/p>

1.17 合同

在兩個或幾個有關(guān)方之間的一份書面的、有日期和簽字的協(xié)議，其中陳述了關(guān)于工作和責(zé)任和分派的安排，以及關(guān)于財務(wù)問題的安排。試驗方案可以作為合同的基礎(chǔ)。

1.18 協(xié)調(diào)委員會

申辦者組織的協(xié)調(diào)實施多中心試驗的委員會。

1.19 合同研究機構(gòu)（CRO）

與申辦者訂立契約完成一個或多個有關(guān)申辦者方的試驗任務(wù)和功能的個人或組織（商業(yè)性的，學(xué)術(shù)的或其他）。

1.21 直接訪問

允許監(jiān)察、分析、核對和復(fù)制任何對于評價臨床試驗有重要意義的記錄和報告。直接訪問的任何一方（如國內(nèi)和國外的管理當局，申辦者方的監(jiān)察員和稽查員）應(yīng)當受適用管理要求的缺書，采取一切合理的預(yù)防措施維護對象身份和申辦者資料的保密性。

1.22 文件

描述或記錄試驗的方法、實施和/或結(jié)果，影響試驗的因素，以及采取的措施等的任何形式的記錄（包括但不限于書面、電子、磁性和光學(xué)的記錄，以及掃描、X射線和心電圖）。

1.23 必需文件

指各自和合在一起允許評價一個研究的執(zhí)行情況和所得數(shù)據(jù)的質(zhì)量文件（見8.實施臨床試驗的必需文件）。

1.24 臨床試驗管理規(guī)范（GCP）

是臨床試驗設(shè)計、實施、執(zhí)行、監(jiān)察、稽查、記錄、分析和報告的標準，它為數(shù)據(jù)和所報告結(jié)果的可信性和準確性提供了保證，并保護試驗對象的權(quán)利、完整性和機密性。

1.25 獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，監(jiān)察委員會，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會）

由申辦者設(shè)立一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，它定期對研究進展、安全性數(shù)據(jù)和有效性終點進行評估，向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或停止試驗。

1.26 公平的見證人

獨立與臨床試驗、不受與試驗有關(guān)人員的不公正影響的個人。如果對象或?qū)ο蟮暮戏ń邮艽砣瞬荒荛喿x，他/她將參與知情同意過程，并向?qū)ο箝喿x提供給她們的知情同意書和其他書面資料。

1.27 獨立的倫理委員會（IEC）

一個由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員和非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員組成的獨立機構(gòu)（研究機構(gòu)的、地區(qū)的、國家的或超國家的審評機構(gòu)或委員會），其職責(zé)是保證參加試驗對象的權(quán)益、安全性和健康；并通過對試驗方案、研究人員、設(shè)施以及用于獲得和記錄試驗對象知情同意的方法和材料的合理性進行審評和批準/提供起促進作用的意見以對這種保護提供公眾保證。

在不同的國家，獨立的倫理委員會的法律地位、組成、職責(zé)、操作和適用的管理要求可能不用，但是應(yīng)當如本指導(dǎo)原則所述，允許獨立的倫理委員會按GCP進行工作。

1.28 知情同意

一個對象在被告知與其作出決定有關(guān)的所有試驗信息后，資源確認他或她參加一個特定試驗的意愿過程。知情同意采用書面的、簽字并注明日期的知情同意書。

1.29 視察

管理當局在試驗單位、申辦者和/或合同研究組織或管理當局認為何時的其他機構(gòu)對其認為與臨床試驗有關(guān)的文件、設(shè)備、記錄和其他資源進行的官方審查的活動。

1.30 （醫(yī)學(xué)）研究機構(gòu)

實施臨床試驗任何或私人的實體、代理機構(gòu)、醫(yī)學(xué)或齒科設(shè)施。

1.31 機構(gòu)審評委員會（IRB）

由醫(yī)學(xué)、科學(xué)和非科學(xué)成員組成的一個獨立機構(gòu)，其職責(zé)是通過對試驗方案及其修訂本，獲得受試對象知情同意所用的方法和資料進行審評、批準和繼續(xù)審評，確保一項試驗的受試對象的權(quán)利、安全和健康得到保護。

1.32 臨床試驗/研究中期報告

根據(jù)試驗進行過程中所做的分析寫出的中期結(jié)果和評價的報告

1.33 試驗用藥品

一種在臨床試驗中供試驗的或作為對照的活性成分或安慰劑的藥物制劑。包括一個已上市藥品以不同于所批準的方式適用或組合（制劑或包裝），或用于一個未經(jīng)批準的適應(yīng)證，或用于收集一個已批準用法的更多資料。

1.34 研究者

負責(zé)在一個試驗單位實施臨床試驗的人。如果在一個試驗單位是由一組人員實施試驗，研究者指這個組的負責(zé)人，也稱為主要研究者。見次級研究人員。

1.35 研究者/研究機構(gòu)

表示“符合適用管理要求的研究者和/或研究機構(gòu)”

1.36 研究者手冊

與試驗藥品在人類對象中的研究有關(guān)的臨床和非臨床資料的匯編（見7.研究者手冊）

1.37 法律上可接受的代表

在適用法律下被授權(quán)代表一位未來的對象同意參加臨床試驗的個人，或司法人員或其他機關(guān)。

1.38 監(jiān)察

監(jiān)督一個臨床試驗的進展，保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作程序（SOP）、臨床試驗管理規(guī)范（GCP）和適用的管理要求實施、記錄和報告的活動。

1.39 監(jiān)察報告

監(jiān)察員在每一次現(xiàn)場訪問和/或其他與試驗有關(guān)的交流后，根據(jù)申辦者的SOP寫給申辦者的書面報告。

1.40 多中心試驗

按照一個試驗方案，在一個以上試驗單位實施，因此由一名以上研究者完成的臨床試驗。

1.41 非臨床試驗

不是在人類對象進行的生物醫(yī)學(xué)研究。

1.42 意見（與獨立的倫理委員會相關(guān)）

由獨立的倫理委員會（IEC）給出的評價和/或建議

1.43 原始醫(yī)學(xué)記錄

見源文件

1.44 試驗方案

一個闡明試驗的目的、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織的文件。試驗方案通常也給出試驗的背景和理論基礎(chǔ)，但者這可以寫在與方案有關(guān)的其他參考文件中。在ICH指導(dǎo)原則中，試驗方案這一術(shù)語指試驗方案和方案的修改。

1.45 試驗方案的修改

對試驗方案的改變或澄清的書面描述。

1.46 質(zhì)量保證（QA）

為保證試驗的進行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄以及報告都符合臨床試驗管理規(guī)范（GCP）和適用管理要求所建立的有計劃的系統(tǒng)活動。

1.47 質(zhì)量控制（QC）

在質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與試驗相關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。

1.48 隨機化

為了減少偏倚，采用機遇決定分配的原理將試驗對象分配倒治療組或?qū)φ战M的過程。

1.49 管理當局

有權(quán)進行管理的基構(gòu)。在ICH GCP指導(dǎo)原則中，管理當局一詞包括審評所提交的臨床數(shù)據(jù)和實施視察的機構(gòu)（見1.29）。這些機構(gòu)有時指主管當局。

1.50 嚴重不良事件（SAE）或嚴重藥品不良反應(yīng)

發(fā)生在任何劑量的任何不幸醫(yī)學(xué)事件：

－ 導(dǎo)致死亡

－ 危及生命

－ 需要住院治療或延長住院時間

－ 導(dǎo)致永久或嚴重的殘疾/能力喪失，或

－ 先天性異常/出生缺陷

（見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則，快速報告的定義和標準）

1.51 源數(shù)據(jù)

臨床試驗中的臨床發(fā)現(xiàn)、觀察或其他活動的原始記錄及其可靠副本中的全部資料，他們對于重建和評價試驗是必要的。源數(shù)據(jù)包含在源文件中（原始記錄或可靠副本）。

1.52 源文件

原始文件、數(shù)據(jù)和記錄（如醫(yī)院記錄，臨床和辦公室圖標，實驗室筆記，備忘錄，對象日記卡或評價表，藥房發(fā)藥記錄，自動儀器的記錄數(shù)據(jù)，在核對后做為準確副本的可靠復(fù)印件或抄件，顯微膠片，攝影負片，縮微膠卷或磁介質(zhì)，X線，對象文件，以及保存在藥房、實驗室和與參與臨床試驗的醫(yī)學(xué)技術(shù)部門中的記錄。

1.53 申辦者

對一個臨床試驗的發(fā)起、管理和/或財務(wù)負責(zé)的個人儂、公用、機構(gòu)或組織。

1.54 申辦者－研究者

單獨與其他人一起，發(fā)起并實施一個臨床試驗的個人。在他（們）的直接指示下，給對象服用、發(fā)給對象或由對象使用試驗藥品。該術(shù)語并不包括除了個人以外的任何人（如不包括一個公司或一個機構(gòu)）。一個申辦者－研究者的義務(wù)包括一個申辦者和一個研究者兩者的義務(wù)。

1.55 標準操作程序（SOP）

為達到均一性完成一個特定職責(zé)指定的詳細書面說明。

1.56 次級研究人員

在一個試驗單位，在主要研究者指定和監(jiān)督下的臨床試驗組中完成與試驗有關(guān)的重要程序和/或作出與有關(guān)試驗的重大決定的成員（如同事，住院醫(yī)生，特別是研究生）。見研究者。

1.57 對象/試驗對象

參加一個臨床試驗作為試驗藥品的接受者或作為對照的個人。

1.58 對象識別編碼

研究者為每一名受試對象指定的獨特識別號碼，以保護對象的身份并在研究者報告不良事件和/或其他與試驗有關(guān)數(shù)據(jù)時代替對象姓名。

1.59 試驗單位

真正開展與臨床試驗有關(guān)活動的地方。

1.60 非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)

一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)或嚴重程度與現(xiàn)有的產(chǎn)品資料（如一種未批準試驗用藥品的研究者手冊，或包裝插入頁/一個已經(jīng)批準藥物的產(chǎn)品性能摘要）不符的不良反應(yīng)（見ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報告的定義和標準）。

1.61 弱勢對象

指受到不正當?shù)挠绊懚Q為一個臨床志愿者的人，他們可能由于期望（無論正當與否）參加試驗而伴隨的利益，或者拒絕參加會受到等級中資深成員的報復(fù)。有等級結(jié)構(gòu)的團體的成員，如醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、齒科或護理專業(yè)的學(xué)生，附屬醫(yī)院和實驗室人員，制藥公司的雇員，軍人，以及被監(jiān)禁的人。其他弱勢對象包括無可救藥的患者，住在福利院利的人，失業(yè)者或窮人，處于危急狀況的病人，少數(shù)民族，無家可歸者，流浪者，未成年者，和那些無能力給出知情同意的人。

1.62（試驗對象的）健康

參加臨床試驗對象的體格和精神的完整性。

2.  ICH GCP 的原則

2.1　臨床試驗的實施應(yīng)符合源自赫爾辛基宣言的倫理原則，與ＧＣＰ和適用管理要求一致。

2.2　在開始一個試驗之前，應(yīng)當權(quán)衡個體試驗對象和社會的可預(yù)見風(fēng)險、不方便和預(yù)期的受益。只有當預(yù)期的受益大于風(fēng)險時，才開始和繼續(xù)一個臨床試驗。

2.3　試驗對象的權(quán)利、安全和健康是最重要的考慮，應(yīng)當勝過科學(xué)和社會的利益。

2.4　關(guān)于試驗用藥品可得到的非臨床和臨床資料應(yīng)足以支持所提議的臨床試驗。

2.5　臨床試驗應(yīng)當有堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，有明確、詳細描述的試驗方案。

2.6　臨床試驗的實施應(yīng)當遵循事先已經(jīng)得到研究機構(gòu)審查委員會（ＩＲＢ）/獨立的倫理委員會（ＩＥＣ）批準/贊成的試驗方案。

2.7　一名合格醫(yī)生或合格牙醫(yī)的職責(zé)永遠是給予對象醫(yī)療保健，代表對象作出醫(yī)學(xué)決定。

2.8　參與實施臨床試驗個每一個人應(yīng)當在受教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗方面都有資格完成他或她的預(yù)期任務(wù)。

2.9　應(yīng)當在參加臨床試驗前每一個對象獲得自由給出的知情同意書。

2.10　所有臨床試驗資料被記錄、處理和儲存的方式應(yīng)當允許資料的準確報告、解釋和核對。

2.11　可能鑒別對象身份的記錄的保密性應(yīng)當?shù)玫奖Ｗo，依照適用的管理要求尊重隱私和保密規(guī)定。

2.12　試驗用藥品應(yīng)當按照適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ）生產(chǎn)、處理和儲存。試驗用藥品應(yīng)按照已批準的方案使用。

2.13　應(yīng)當建立保證試驗各方面質(zhì)量的程序系統(tǒng)。

3. 機構(gòu)審查委員會/獨立的倫理委員會（IRB/IEC）

3.1 職責(zé)

3.1.1　 IRB/IEC應(yīng)當保護所有試驗對象的權(quán)利、安全和健康。應(yīng)當特別注意那些可能包括有弱勢對象的試驗。

3.1.2　 IRB/IEC應(yīng)當?shù)玫揭韵挛募?/p>

試驗方案/修改，研究人員申請用于試驗的書面知情同意書及其更新件，對象招募程序（如廣告），提供給對象的書面材料，研究者手冊（ＩＢ），可得到的安全性材料，對象可獲得的付款和補償，研究人員的最新簡歷/或其他證明其資格的文件，以及IRB/IEC履行其職責(zé)所需要的任何其他文件。

IRB/IEC應(yīng)當在合理的時限內(nèi)審查所提議的臨床研究，提供書面審評意見，明確的確認試驗、所審評的文件和日期如下：

　－　批準/贊成意見

　－　在批準/贊成之前所需要的修改

　－　不批準/負面的意見；和

　－　中止/暫停先前的批準/贊成意見

3.1.3　IRB/IEC應(yīng)當參照現(xiàn)行簡歷和/或IRB/IEC要求的其他相關(guān)文件考慮所提議試驗的研究人員的資格。

3.1.4　IRB/IEC應(yīng)當根據(jù)人類對象的危險度，間隔一定事件對正在進項的試驗繼續(xù)審評，但至少每年一次。

3.1.5　在IRB/IEC評價中，當補充資料對于保護對象的權(quán)利、安全和/或健康有意義時，IRB/IEC可能需要比4.8.10段概述的給予對象的更多資料。

3.1.6　當一個將進行的非治療試驗是由對象的可接受的合法代表給出知情同意時（見4.8.12.4.8.14），IRB/IEC應(yīng)當確定，所建議的方案和/或其他文件已經(jīng)充分說明了相關(guān)的倫理學(xué)考慮，并符合這一類試驗的適用管理要求。

3.1.7　試驗方案指出試驗對象或其合法的可接受的代表的不可能先給出知情同意時（見4.8.15），IRB/IEC應(yīng)當確定所提議的方案和/或其他文件充分說明了相關(guān)的倫理學(xué)考慮，并符合這一類試驗的適用管理要求。

3.1.8　IRB/IEC應(yīng)當審評支付給對象款項的數(shù)量和方式，以確認沒有對試驗對象的脅迫問題或不正當影響。給對象的支付應(yīng)當按比例分配，而不是完全以對象完成試驗而定。

3.1.9　IRB/IEC應(yīng)當保證，關(guān)于支付給對象的資料，包括支付方式、數(shù)量和支付給試驗對象的時間表已列于知情同意書和將提供給對象任何其他書面資料上，應(yīng)注明按比例支付的方式。

3.2　組成、職責(zé)和操作

3.2.1　IRB/IEC應(yīng)由合理數(shù)目的成員組成，他們?nèi)w都有審評和評價科學(xué)、醫(yī)學(xué)和和所提議試驗的倫理學(xué)方面的資料和經(jīng)驗。建議IRB/IEC應(yīng)包括：

（ａ）　至少５名成員；

（ｂ）　至少一名成員關(guān)心的重要領(lǐng)域時非科學(xué)領(lǐng)域；

（ｃ）　至少一名成員獨立于研究機構(gòu)/試驗單位。

只有那些獨立于試驗研究者和申辦者的IRB/IEC成員才能對一個試驗的相關(guān)事項投票/提出建議。

應(yīng)當提供一份IRB/IEC成員的名單和他們的資格表。

3.2.2　IRB/IEC應(yīng)但按照書面的操作程序完成其職責(zé)，應(yīng)當保存其活動的書面記錄和會議記錄，并應(yīng)當遵守ＧＣＰ和適用的管理要求。

3.2.3　IRB/IEC應(yīng)當在達到其書面操作程序中規(guī)定的法定人數(shù)的正式會議上作出決定。

3.2.4　只有參加IRB/IEC評審和討論的成員才可投票/提出他們的評價和/或意見。

3.2.5　研究者應(yīng)當提供試驗各方面的資料，但不應(yīng)當參加IRB/IEC的審議或IRB/IEC的投票/意見。

IRB/IEC可邀請在特別領(lǐng)域有專門知識的非成員來幫助。

3.3 程序

IRB/IEC應(yīng)當建立書面文件和遵循其程序，程序應(yīng)包括：

3.3.1 確定其組成（成員單娥姓名和資格）和授權(quán)。

3.3.2 安排時間，通知其成員，舉行會議

3.3.3 對試驗進行初始審評和繼續(xù)審評

3.3.4 酌情確定繼續(xù)審評的頻度

3.3.5 依照適用的管理要求，為已經(jīng)獲得IRB/IEC批準/贊成的正在進行的試驗的較小修改提供快速審評和批準/贊成意見。

3.3.6 說明在IRB/IEC書面簽署對試驗的批準/贊成意見之前不得接納對象進入試驗

3.3.7 說明在方案的適當修改預(yù)先得到IRB/IEC的書面批準/贊成之前，不能偏離或改變試驗方案，除非有必要排除對于對象的直接危害，或方案的改變只涉及試驗的后勤或管理方面（如更換監(jiān)察員，改變電話號碼）（見4.5.2）。

3.3.8 說明研究人員應(yīng)當立即報告IRB/IEC的事項：

（ａ）偏離或改變方案以消除試驗對象的直接危害（見3.3.7，4.5.2，4.5.4）；

（ｂ）增加對象風(fēng)險的改變和/或明顯影響試驗實施的改變（見4.10.2）

 (ｃ)　所有嚴重的和非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)（ＡＤＲ）

（ｄ）對試驗的進行或?qū)ο蟮耐耆赡懿焕绊懙男沦Y料。

3.3.9　確保IRB/IEC迅速通知研究者/研究機構(gòu)的事項：

（ａ）與試驗有關(guān)的決定/建議

（ｂ）IRB/IEC決定/意見的理由

（ｃ）請求IRB/IEC決定/意見的程序

3.4 記錄

IRB/IEC應(yīng)當保留全部有關(guān)記錄（如書面的程序，成員名單，成員的職業(yè)/聯(lián)系表，提交的文件，會議記錄，以及往來信件）至完成試驗后至少3年，并在管理當局需要時可以提供其書面程序和成員名單。

4.　研究者

4.1　研究者的資格和協(xié)議

4.1.1　研究者應(yīng)當在受教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗方面有資格承擔實施試驗的責(zé)任，應(yīng)當符合適用的管理要求所說明的所有條件，并應(yīng)當通過現(xiàn)時的個人簡歷/或申辦者、IRB/IEC和/或管理當局要求的其他相關(guān)文件提供這種資格證明。

4.1.2　研究者應(yīng)當充分熟悉在試驗方案、研究者手冊、產(chǎn)品自料以及申辦者提供的其他資料中所述的試驗用藥品的合適用途。

4.1.3　研究者應(yīng)當了解并遵循ＧＣＰ和適用的管理要求。

4.1.4　研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當允許申辦者的監(jiān)察和稽查，以及管理部門的視察。

4.1.5　研究者應(yīng)當有一份合適資格、并已委派給他們與試驗相關(guān)的和總要任務(wù)的人員名單。

4.2　足夠的資源

4.2.1　研究者應(yīng)能證明（如根據(jù)遺忘的數(shù)據(jù)）在協(xié)議的招募期內(nèi)接納所需要數(shù)目的合適對象的可能性。

4.2.2　研究者在協(xié)議的試驗期內(nèi)應(yīng)當有足夠的時間實施和完成試驗。

4.2.3　在可預(yù)見的試驗期內(nèi)，研究者應(yīng)當有足夠數(shù)量的合格職員和充足的設(shè)備來爭取、安全的實施試驗。

4.2.4　研究者應(yīng)當保證所有的試驗輔助人員已充等了解試驗方案，試驗用藥品，及他們與試驗相關(guān)的責(zé)任和職能。

4.3 試驗對象的醫(yī)療保健

4.3.1　作為一名研究者或次級研究人員的合格醫(yī)生（或牙醫(yī)）應(yīng)當對與試驗有關(guān)的所有醫(yī)學(xué)（牙科）決定負責(zé)。

4.3.2　在對象參加一個試驗期間或以后，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當保證為對象的任何不良反應(yīng)，包括與試驗有關(guān)的臨床上有意義的實驗室測定值提供合宜的醫(yī)療保健。研究者知道并發(fā)疾病需要醫(yī)療保健時，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當通知對象。

4.3.3　如果對象有出擊醫(yī)生并且對象同意讓初級醫(yī)生知道，建議研究者將對象參加試驗的事通知對象的初級醫(yī)生。

4.3.4　盡管一名對象沒有義務(wù)給出他/她中途退出試驗的理由，研究者仍應(yīng)當在充分尊重對象權(quán)利的同時作出合理的努力確認其退出理由。

4.4　與IRB/IEC的交流

4.4.1　在開始一個試驗前，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當有IRB/IEC對試驗方案、知情同意書、知情同意書的更新、對象招募程序（如廣告）、以及提供給對象的任何其他書面資料的書面的、注明日期的批準/贊成意見。

4.4.2　作為研究者/研究機構(gòu)向IRB/IEC書面申請的一部分，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當向IRB/IEC提供研究者手冊的當前文本。如果研究者手冊在試驗中更新，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當向IRB/IEC提供更新的研究者手冊。

4.4.3　在試驗期間，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當向IRB/IEC提供全部供審評的文件。

4.5　對試驗方案的依從性

4.5.1　研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當按照申辦者和（如有必要）管理當局同意、并得到IRB/IEC批準/贊成的方案實施試驗。研究者/研究機構(gòu)和申辦者應(yīng)當在方案上或另立的合同上簽字，確認同意方案。

4.5.2　研究者在沒有取得申辦者同意和事先得到IRB/IEC對于一個修改的審評與書面批準/贊成時，不應(yīng)當偏離或改變方案，除非必需消除試驗對象的直接危險或這些改變只涉及試驗的供應(yīng)或管理方面（如更換監(jiān)察員，改變電話號碼）。

4.5.3　研究者，或由研究者指定的人，應(yīng)當記錄和解釋已批準方案的任何偏離。

4.5.4　為了消除對試驗對象的直接危險，研究者可以沒有IRB/IEC的預(yù)先批準/贊成意見偏離或改變方案。所實施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改盡可能地提交給：

（ａ）IRB/IEC審評并得到批準/贊成

（ｂ）申辦者征得同意和，如果需要

（ｃ）管理當局

4.6　試驗用藥品

4.6.1　在試驗單位，試驗用藥品計數(shù)地責(zé)任歸于研究者/研究機構(gòu)。

4.6.2　只要允許/需要，研究者/研究機構(gòu)可以/應(yīng)當將試驗單位研究者地/機構(gòu)對試驗用藥品計數(shù)的責(zé)任部分或全部指派給在研究者/研究機構(gòu)監(jiān)督下的合適的藥師或其他適當?shù)娜藛T。

4.6.3　研究者/研究機構(gòu)和/或受研究者/研究機構(gòu)指派的一名藥師或其他合適的個人，應(yīng)當保存試驗用藥品交到試驗單位的記錄，在試驗單位的存貨清單，每位對象的使用記錄，和未使用的藥品交還給申辦者或另法處置的記錄。這些記錄應(yīng)包含日期、數(shù)量、批號/系列號、時效期（如有）、和分配給試驗用藥品和試驗對象的特別編碼。研究者應(yīng)保持記載有按方案說明給予對象藥量的記錄，并應(yīng)與從申辦者處收到的試驗用藥品總數(shù)一致。

4.6.4　試驗用藥品應(yīng)按申辦者的說明儲存（見5.13.2和5.14.3）并符合適用的管理要求。

4.6.5　研究者應(yīng)當保證試驗用藥品只按已批準的方案使用。

4.6.6　研究者或研究者/研究機構(gòu)指定的人，應(yīng)當向每一位對象解釋試驗用藥品的娥正確用法，并應(yīng)在適合于該試驗的一定間隔檢查每一位對象完全遵照使用說明用藥。

4.7 隨機化程序和破盲

研究者應(yīng)當遵循試驗的隨機化程序（如果有），并應(yīng)保證依照方案打開隨機號碼。如果試驗采用盲法，研究者應(yīng)當立即記錄并向申辦者解釋試驗用藥品的任何提前破盲（如以外破盲，因嚴重不良事件破盲）。

4.8 試驗對象的知情同意

4.8.1 在獲得和證明知情同意過程中，研究者應(yīng)當遵循適用的管理規(guī)定，應(yīng)當符合ＧＣＰ和源自赫爾辛基年宣言的倫理原則。在開始試驗前，研究者應(yīng)當有IRB/IEC對于書面的知情同意書和提供給對象的其他文字資料的書面批準/贊成意見。

4.8.2 無論何時得到與對象的知情同意可能相關(guān)的新的資料后，提供給對象的書面知情同意書和其他文字資料都應(yīng)當進行修改。修改后的書面知情同意書和其他文字資料在適用前都應(yīng)當?shù)玫絀RB/IEC的批準/贊成。如果有與對象繼續(xù)參加試驗的愿望可能相關(guān)的新資料，應(yīng)及時通知對象和對象的合法可接受代表。這種資料的交流應(yīng)當被記錄下來。

4.8.3 無論試驗就人員還是試驗職員，都不應(yīng)強迫或不正當?shù)赜绊懸粋€對象參加或繼續(xù)參加一個試驗。

4.8.4 關(guān)于試驗的口述或書面的資料，包括書面的知情同意書，都不應(yīng)包含會引起對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽矸艞壔蚩磥硐笫欠艞壢魏魏戏ɡ娴恼Z言；或者免除或看來象是免除研究者、機構(gòu)、申辦者或他們的代理由于疏忽應(yīng)負責(zé)任的語言。

4.8.5 研究者或由研究者指定的人，至少應(yīng)當告訴對象，或如果對象不能提供知情同意時告訴對象的合法可接受的代表，所有與試驗相關(guān)的方面，包括文字資料和IRB/IEC的批準/贊成意見。

4.8.6 關(guān)于試驗的口述和書面資料，包括書面知情同意書，所用的語言應(yīng)當是非技術(shù)術(shù)語性的實用語言，對于對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽砘蚬囊娮C人應(yīng)當是易懂的。

4.8.7 在可能得到知情同意之前，研究者或研究者指定的人應(yīng)當讓對象或?qū)ο蟮暮戏ń邮艽碛谐渥愕臅r間和機會詢問關(guān)于試驗的詳細情況和決定是否參加試驗。應(yīng)當回答所有問題，讓對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽頋M意。

4.8.8 在對象參加試驗之前，對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽硪约皥?zhí)行知情同意討論的人應(yīng)親自前述知情同意書并注明日期。

4.8.9 如果一名對象不能閱讀，或一位合法可接受的代表不能閱讀，在整個知情同意討論期間必需有一位合法可接受的代表不能在書面的知情同意書和其他文件資料交給對象后，向?qū)ο蠡驅(qū)ο蟮暮戏山邮艽磉M行閱讀并解釋，在對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽硪呀?jīng)口頭同意對象參加試驗、并且如果可能已在知情同意書上簽字并注明日期。見證人通過簽署知情同意書證明，知情同意書和其他文字資料已被準確的向?qū)ο蠡驅(qū)ο蟮暮戏山邮艽碜髁私忉專瑢ο蠡驅(qū)ο蟮暮戏山邮艽盹@然懂得這些解釋，知情同意是對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽碜杂傻慕o出的。

4.8.10 知情同意討論和提供給對象的書面的知情同意書以及其他文字資料應(yīng)當包括以下問題的解釋：

(a） 試驗涉及的研究

(b） 試驗?zāi)康?/p>

(c） 試驗治療和隨機分配到各種治療的可能性

(d） 試驗就行的程序，包括所有侵襲性程序

(e） 對象的責(zé)任

(f） 試驗的實驗性方面

(g） 帶給對象、可能時帶給胚胎、胎兒或哺乳嬰兒的合理預(yù)見的危險或不方便。

(h） 可合理預(yù)見的受益。不存在預(yù)期的臨床受益時，對象應(yīng)當知道這一點。

(i） 對象可能得到的可替代治療程序或過程，以及這些治療的重要潛在受益和風(fēng)險。

(j） 在與試驗相關(guān)的傷害事件中對象可獲得的補償和/或治療

(k） 給參加試驗對象的預(yù)期按比例分配的支付（如果有）

(l） 對象因參加試驗的預(yù)期花費（如果有）

(m） 對象參加試驗是自愿的，對象可以拒絕參加試驗，或在任何時候退出試驗而不會收到出發(fā)或損失本來對象有權(quán)利得到的利益。

(n） 監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC和管理當局將被準予在不違反對象的保密性、在適用法律與規(guī)定準許的程度直接訪問對象的原始醫(yī)學(xué)記錄以查證臨床試驗程序和/或數(shù)據(jù)，對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艿拇硗ㄟ^簽署書面的知情同意書授權(quán)這種訪問。

(o） 在適用法律和/或規(guī)定允許的范圍，能鑒別對象的記錄應(yīng)保密，不得公開這些記錄。如果試驗結(jié)果發(fā)表，對象鑒別仍然是保密的。

(p） 如果得到與對象繼續(xù)參加試驗的愿望可能相關(guān)的資料，對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽韺⒌玫郊皶r通報。

(q） 需要進一步了解有關(guān)試驗資料和試驗對象的權(quán)利時的聯(lián)系人，以及在發(fā)生與試驗有關(guān)的傷害時的聯(lián)系人。

(r） 對象參加試驗可能被終止的可預(yù)見情況和/或理由

(s） 對象參加試驗的預(yù)期持續(xù)時間

(t） 參加試驗對象的大約人數(shù)

4.8.11 在參加試驗前，對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽響?yīng)收到一份已簽署并注明日期的書面知情同意書的復(fù)印件和其他提供給對象的書面資料。對象參加試驗期間，對象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽響?yīng)收到已簽署并注明日期的知情同意書的更新的復(fù)印件和提供給對象的書面資料的修改文本。

4.8.12 當一個臨床試驗（治療的或非治療的）包括那些職能由其合法可接受代表表示進入試驗的對象時（如未成年人，或嚴重癡呆病人），應(yīng)當在對象能理解的程度告知對象關(guān)于試驗的信息。如果可能，對象應(yīng)當親自簽署書面的知情同意并注明日期。

4.8.13 除非如4.8.14所描述的情況外，一個非治療試驗（如對于對象沒有可預(yù)期的直接臨床好處的試驗）應(yīng)當在那些親自同意并在書面的知情同意書上簽字和注明日期的對象中進行。

4.8.14 只要符合下列條件，非治療試驗可以在由合法可接受代表同意的對象中進行：

(a) 試驗的目的不能通過在能親自給出知情同意的對象中進行的試驗達到。

(b) 對象的可預(yù)見風(fēng)險很低

(c) 對于對象健康的負面影響被減到最小，并且是最低的

(d) 法律不禁止該試驗

(e) 明確的尋求IRB/IEC對接納這些對象的批準/贊成意見；書面的批準/贊成意見同意接納這些對象。

除非被證明是一個例外，這類試驗應(yīng)當在具有預(yù)期適用試驗用藥品的疾病或狀況的病人中進行。這些試驗中對象應(yīng)當受到特別的密切檢查，如果他們顯得過分痛苦，應(yīng)當退出試驗。

4.8.15 在緊急情況下，不可能事先得到對象的知情同意時，應(yīng)該請求對象的合法可接受代表（如果在場）的同意。當對象的接納需要按方案和/或其他文件中描述的、得到IRB/IEC的書面批準/贊成意見的方法進行，以保護對象的權(quán)利、安全和健康，并保證依從適用的管理要求。應(yīng)盡可能地通知對象或?qū)ο蟮睾戏山邮艽黻P(guān)于試驗地事，并應(yīng)得到他們繼續(xù)參加試驗和其他事項（見4.8.10）的知情同意。

4.9 記錄和報告

4.9.1 研究者應(yīng)當保證給申辦者的病歷報告表（ＣＲＦ）和所有需要的報告中的數(shù)據(jù)的準確性、完整性、易辯性和及時性。

4.9.2 ＣＲＦ中來自源文件的數(shù)據(jù)應(yīng)當與源文件一致，如由不一致應(yīng)作出解釋。

4.9.3 ＣＲＦ中數(shù)據(jù)的任何改變或變更，應(yīng)當注明日期、姓名首字母和說明（如有必要），并應(yīng)當使原來的記錄依然可見（即應(yīng)保留核查痕跡）；這同樣適用于文字和電子的改變或更正（見5.18.4（ｎ））。申辦者應(yīng)當向研究者和/或研究者指定的代表提供關(guān)于進行這種更正的指南。申辦者應(yīng)當有書面的程序以保證在CRF中由申辦者指定的代表作出的改變或更正是有記錄的、有必要的，并得到研究者的認可。研究者應(yīng)當保留改變和更正的記錄。

4.9.4 研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當按《實施臨床試驗的基本文件》（見8.）所述和適用管理要求保存試驗文件。研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當采取措施防止這些文件的以外或過早破壞。

4.9.5 基本文件應(yīng)當保留到最后批準在一個ＩＣＨ地區(qū)上市后至少2年，和直到最后在一個ＩＣＨ地區(qū)沒有未決的或仍在考慮的上市應(yīng)用，或試驗用藥品的臨床研究正式停止后至少已過去2年。但是，如果適用的管理要求需要或申辦者簽署的協(xié)議需要，這些文件應(yīng)當被保存更長時間。申辦者有責(zé)任統(tǒng)制研究者/研究機構(gòu)，到什么時候這些文件不必再保存（見5.5.12）

4.9.6 試驗的財務(wù)方面事宜應(yīng)在申辦者與研究者/研究機構(gòu)的協(xié)議書中說明。

4.9.7 根據(jù)監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC或管理當局的要求，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當提供他們查閱所需的與試驗有關(guān)的全部記錄。

4.10 進展報告

4.10.1 研究者應(yīng)當每年一次，或應(yīng)IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC提交書面的試驗情況摘要。

4.10.2 研究者應(yīng)當迅速向申辦者、IRB/IEC（見3.3.8）和（如果合適）向研究機構(gòu)提供關(guān)于明顯影響試驗實施和/或增加對象風(fēng)險的任何改變的書面報告。

4.11 安全性報告

4.11.1 除了試驗方案或其他文件（如研究者手冊）認為不必即時報告的那些嚴重不良事件（ＳＡＥ）以外，所有ＳＡＥ都應(yīng)當立即向申辦者報告。即時報告應(yīng)理解為迅速的詳細書面報告。即時和隨訪報告中的對象鑒別應(yīng)當采用采用指定給試驗對象的獨特號碼，而不是對象姓名、個人身份號碼和/或地址。

研究者還應(yīng)當服從關(guān)于管理當局和IRB/IEC報告非預(yù)期的藥物嚴重不良反應(yīng)的適用管理要求。

4.11.2 在試驗方案中被確定為對安全性評價是關(guān)鍵的不良事件和/或?qū)嶒炇耶惓?yīng)當按照報告要求和申辦者在方案中說明的時限內(nèi)向申辦者報告。

4.11.3 對于所報告的死亡事件，研究者應(yīng)當向申辦者和IRB/IEC提供所需要的全部附加資料（如解剖報告和最終醫(yī)學(xué)報告）。

4.12 試驗的中止或暫停

如果一個試驗因為任何理由過早的停止或暫停，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當迅速通知試驗對象，應(yīng)當保證對象的合適治療和隨訪，和根據(jù)適用的管理要求應(yīng)當通知管理當局。另外：

4.12.1 如果研究者未與申辦者事先協(xié)議便中止或暫停一個試驗，研究者應(yīng)當通知研究機構(gòu)，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當立即通知申辦者和IRB/IEC提供中止或暫停試驗的詳細書面解釋。

4.12.2 如果申辦者中止或暫停一個試驗（見5.21），研究者應(yīng)當立即通知研究機構(gòu)，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)立即通知IRB/IEC并向IRB/IEC提供中止和暫停的詳細書面解釋。

4.12.3 如果IRB/IEC終止或暫停它對一個試驗的批準/贊成意見（見3.12和3.3.9），研究者應(yīng)當通知研究機構(gòu)，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當立即通報申辦者并提供終止或暫停的詳細書面解釋。

4.13 研究者的最終報告

在試驗完成后，研究者應(yīng)當通知研究機構(gòu)，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當向IRB/IEC提供試驗結(jié)果的摘要，向管理當局提供所需要的所有報告。

5. 申辦者

5.1 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制

5.1.1 申辦者負責(zé)按照書面ＳＯＰ執(zhí)行和維持質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)，保證試驗的實施和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄和報告詢詢試驗方案、ＧＣＰ、及適用的管理要求。

5.1.2 申辦者有責(zé)任保護各有關(guān)方面的協(xié)議，保證申辦者以檢查和稽查為目的的直接訪問（見1.21）各有關(guān)試驗單位、源數(shù)據(jù)/文件、報告，以及保證國內(nèi)和國外管理當局的視察。

5.1.3 在數(shù)據(jù)處理的每一階段都應(yīng)當有質(zhì)量控制，以保證所有的數(shù)據(jù)是可靠的并已經(jīng)得到正確處理。

5.1.4 申辦者和研究者/研究機構(gòu)以及參加臨床試驗的其他方應(yīng)當訂立書面協(xié)議；協(xié)議可以是方案的一部分，也可以上單獨的協(xié)議。

5.2 合同研究機構(gòu)（ＣＲＯ）

5.2.1 申辦者可以將與試驗有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個ＣＲＯ，但是試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠在申辦者。ＣＲＯ應(yīng)當建立質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。

5.2.2 轉(zhuǎn)移給ＣＲＯ的或ＣＲＯ承擔的任何與試驗有關(guān)的責(zé)任和職能應(yīng)當有書面說明。

5.2.3 沒有明確轉(zhuǎn)移給ＣＲＯ或由ＣＲＯ承擔的任何與試驗有關(guān)責(zé)任和職能仍然由申辦者承擔。

5.2.4 本指導(dǎo)原則中涉及申辦者的一切也適用于一個ＣＲＯ，就像ＣＲＯ已經(jīng)承擔了一個申辦者的與試驗相關(guān)責(zé)任和職能。

5.3 醫(yī)學(xué)專家

申辦者應(yīng)當指定有合適資格的醫(yī)學(xué)人員，他們能迅速對試驗有關(guān)疑問或問題提出建議。如果必要，可以人民外來顧問。

5.4 試驗設(shè)計

5.4.1 在試驗過程的各個階段，從設(shè)計試驗方案、ＣＲＦ、計劃分析到分析和準備中期與最終臨床試驗報告，申辦者應(yīng)當任用有合適資格的人（如生物統(tǒng)計學(xué)專家，臨床藥理學(xué)家和醫(yī)生）。

5.4.2 進一步的指導(dǎo)原則：《臨床試驗方案和方案修改》（見6.），《ＩＣＨ臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》和關(guān)于試驗設(shè)計、方案和執(zhí)行的其他ＩＣＨ指導(dǎo)原則。

5.5 試驗管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存

5.5.1 申辦者應(yīng)當任用有合適資格的人監(jiān)督試驗的全面實施、處理數(shù)據(jù)、核對數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計分析和準備試驗報告。

5.5.2 申辦者應(yīng)考慮建立一個獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（ＩＤＭＣ），定期評價臨床試驗的進展、修改或停止試驗。ＩＤＭＣ應(yīng)當有書面的操作程序并保存它所有的會議記錄。

5.5.3 應(yīng)用電子試驗數(shù)據(jù)處理和/或遙控電子試驗數(shù)據(jù)系統(tǒng)時，申辦者應(yīng)當：

(a) 確保并證明電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)符合申辦者所設(shè)定的關(guān)于完整性、準確性、可靠性和一致期望的性能（如數(shù)據(jù)確認）的要求。

(b) 有使用這些系統(tǒng)的ＳＯＰ

(c) 保證系統(tǒng)的設(shè)計允許數(shù)據(jù)修改按如下方式進行：數(shù)據(jù)的改變被記錄下來而不刪除已經(jīng)錄入的數(shù)據(jù)（即保留稽查痕跡、數(shù)據(jù)痕跡和編輯痕跡）

(d) 有一個防止未經(jīng)授權(quán)訪問數(shù)據(jù)的安全系統(tǒng)

(e) 有一份被授權(quán)修改數(shù)據(jù)的人員名單（見4.1.5和4.9.3）

(f) 抱醋足夠的數(shù)據(jù)備份

(g) 如采用盲法，保護盲法安全（在數(shù)據(jù)輸入和處理期間維持盲法）

5.5.4 如果再處理中數(shù)據(jù)作了轉(zhuǎn)換，將原始數(shù)據(jù)和觀測值與處理后得數(shù)據(jù)進行比較。

5.5.5 申辦者應(yīng)當使用明確得對象識別碼（見1.58），以鑒別所報告得每一位對象得所有數(shù)據(jù)。

5.5.6 申辦者或數(shù)據(jù)得其他擁有者應(yīng)當保留申辦者當?shù)糜嘘P(guān)試驗得所有基本文件（見8.實施臨床試驗得基本文件）。

5.5.7 申辦者應(yīng)當保留所有申辦者方的、與產(chǎn)品被批準和/或申辦者打算申請批準的國家適用管理要求一致的基本文件。

5.5.8 如果申辦者停止一個試驗用藥品的臨床研究（如某個或所有適應(yīng)證，給藥途徑，或劑型），申辦者應(yīng)當保留所有申辦者方的基本文件至正式停止后至少2年，或與適用管理規(guī)定一致。

5.5.9 如果申辦者停止一個試驗用藥品的臨床研究，申辦者應(yīng)當通報所有研究者/研究機構(gòu)和所有管理部門。

5.5.10 數(shù)據(jù)所有權(quán)的轉(zhuǎn)移應(yīng)當根據(jù)適用的管理要求向適當?shù)牟块T報告。

5.5.11 申辦者方的基本文件應(yīng)當被保留到最后批準在一個ＩＣＨ地區(qū)上市應(yīng)用后至少2年，和直至在一個ＩＣＨ地區(qū)沒有未決的或仍在考慮的上市應(yīng)用，或試驗用藥品的臨床研究正式停止后已過去至少2年。但如果適用管理要求需要或申辦者要求，這些文件應(yīng)當被保留更長時間。

5.5.12 申辦者應(yīng)當以書面通知研究者/研究機構(gòu)關(guān)于記錄保存得要求，當試驗相關(guān)記錄不再需要時應(yīng)書面通報研究者/研究機構(gòu)。

5.6 研究者的選擇

5.6.1 申辦者有責(zé)任選擇研究者/研究機構(gòu)。每一個研究者應(yīng)當時通過培訓(xùn)合格的和有經(jīng)驗的，應(yīng)當有足夠的自愿（見4.1，4.2）正確的實施其被選擇來進行的試驗。如果在多中心試驗中將組織一個協(xié)調(diào)委員會組織和/或選擇協(xié)調(diào)研究者，他們的組織和/或選擇是申辦者的責(zé)任。

5.6.2 在與研究者/研究機構(gòu)簽署一個進行試驗的協(xié)議之前，申辦者應(yīng)當向研究者/研究機構(gòu)提供試驗方按和最新的研究者手冊，并應(yīng)當提供足夠的時間讓研究者/研究機構(gòu)去審議方按和所提供的資料。

5.6.3 申辦者應(yīng)當?shù)玫窖芯空?研究機構(gòu)的同意：

(a) 按照ＧＣＰ、適用管理要求（見4.1.3）和經(jīng)申辦者同意、IRB/IEC批準/贊成（見4.5.1）和方按實施臨床試驗。

(b) 遵循數(shù)據(jù)記錄/報告程序

(c) 允許檢查、稽查和視察（見4.1.4）以及

(d) 允許保留與試驗有關(guān)的基本文件直至申辦者通知研究者/研究機構(gòu)這些文件不再需要為止（見4.9.4和5.5.12）

申辦者和研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當共同簽署方按或另外一個文件以確認協(xié)議。

5.7 責(zé)任的分配

在開始一個試驗前，申辦者應(yīng)當定義、規(guī)定和分配與試驗相關(guān)的責(zé)任和職能。

5.8 給對象和研究者補償

5.8.1 如果適用管理要求需要，申辦者應(yīng)當提供保險或應(yīng)當補償（法律和財政的范圍）研究者/研究機構(gòu)因試驗而提出的要求，但因治療不當和/或過失所致的除外。

5.8.2 申辦者的保險單和程序應(yīng)當說明符合適用管理要求的與試驗相關(guān)的傷害事件中試驗對象治療的費用。

5.8.3 試驗對象收到補償時，補償?shù)姆椒ê头绞綉?yīng)當符合適用管理要求。

5.9 財務(wù)

試驗的財務(wù)方面內(nèi)容應(yīng)當列入申辦者和研究者/研究機構(gòu)之間的協(xié)議中。

5.10 向管理當局通報/提交

在開始臨床試驗前，申辦者（或適用管理要求需要，申辦者和研究者）應(yīng)當向相應(yīng)的管理部門提交所需要的申請表，供審評、接受和/或許可（如適用管理要求需要）開始試驗。通報/提交的資料應(yīng)當注明日期，并包括足夠鑒定試驗方按的資料。

5.11 IRB/IEC評審的確認

5.11.1 申辦者應(yīng)當從研究者/研究機構(gòu)方得到：

(a) 研究者/研究機構(gòu)方的IRB/IEC成員的姓名和地址

(b) IRB/IEC關(guān)于其組織和操作符合ＧＣＰ和適用法律法規(guī)的陳述

(c) 書面的IRB/IEC批準/贊成；如果申辦者要求，最新的試驗方按、書面知情同意書和其他將提供給對象書面資料的復(fù)印件，對象接納程序，和給予對象的支付和補償?shù)挠嘘P(guān)文件，以及IRB/IEC所要的其他文件。

5.11.2 如果IRB/IEC以修改試驗的某個方面作為批準/贊成的條件，如修改方按，書面的知情同意書和其他提供給對象和/或其他程序的書面資料，申辦者應(yīng)當從研究者/研究機構(gòu)得到已作出修改的副本和IRB/IEC給出批準/贊成日期。

5.11.3 申辦者應(yīng)當從研究者/研究機構(gòu)得到所有IRB/IEC給出贊成意見的再批準/再評價，以及撤銷或暫停批準/贊成的文件和日期。

5.12 有關(guān)試驗用藥品的資料

5.12.1 計劃試驗時，申辦者應(yīng)當保證有足夠的非臨床研究和/或臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持所研究的試驗人群暴露的給藥途徑、劑量和持續(xù)時間。

5.12.2 當有重要的新資料時，申辦者應(yīng)當更新研究者手冊（見7.研究者手冊）。

5.13 試驗用藥品的生產(chǎn)、包裝、標簽和編碼

5.13.1 申辦者應(yīng)當保證試驗用藥品（包括活性對照品和安慰劑）具有適合產(chǎn)品開發(fā)階段的特性，按照適用的ＧＭＰ生產(chǎn)、編碼和標簽的方式應(yīng)適合于保護盲法。此外，標簽應(yīng)當符合適用管理要求。

5.13.2 申辦者應(yīng)當確定試驗用藥品的允許儲存溫度、儲存條件（如避光）、儲存時間、重組溶液和程序，以及必要時藥物的輸注裝置。申辦者應(yīng)當將這些決定通知所有有關(guān)各方（如監(jiān)察員、研究者、藥師、儲存管理人員）。

5.13.3 試驗用藥品的包裝應(yīng)當能防止在運輸和儲存期間受污染和不可接受的變質(zhì)。

5.13.4 在盲法試驗中，試驗用藥品的編碼系統(tǒng)應(yīng)當包括一種在醫(yī)學(xué)緊急情況下允許迅速鑒別藥品、但不允許不可監(jiān)測的破盲機制。

5.13.5 在臨床研究其間如果試驗用藥品或?qū)φ债a(chǎn)品的配方有明顯改變，應(yīng)當在新制劑用于臨床試驗之前獲得制劑產(chǎn)品的附加研究結(jié)果（如穩(wěn)定性、溶出速率，生物利用度），以評價這些改變是否明顯改變產(chǎn)品藥代動力學(xué)特征。

5.14 研究產(chǎn)品供應(yīng)和管理

5.14.1 申辦者負責(zé)向研究者/研究機構(gòu)提供試驗用藥品

5.14.2 申辦者在得到全部多需要文件（如IRB/IEC和管理當局的批準/贊成意見）之前不得向研究者/研究機構(gòu)提供試驗藥物。

5.14.3 申辦者應(yīng)當確保書面操作程序包含研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當遵循的關(guān)于試驗用藥品的處理和儲存的說明及其文件。程序應(yīng)當說明適當和安全的接受、處理、儲存、分發(fā)、從對象處取回未使用的藥物以及將未使用的試驗用藥品返回給申辦者（或經(jīng)申辦者授權(quán)并遵照適用管理要求銷毀）。

5.14.4 申辦者應(yīng)當：

(a) 確保按時將試驗用藥品送達研究者

(b) 保存證明運輸、接收、分發(fā)、收回和銷毀試驗用藥品的記錄（見8.實施臨床試驗的基本文件）

(c) 有一個取回試驗用藥品和記錄取回的規(guī)定（如有缺陷產(chǎn)品的收回，在試驗結(jié)束后歸還，過期藥品歸還）。

(d) 有一個處置未使用研究藥品和記錄這種處置的規(guī)定。

5.15 申辦者應(yīng)當：

(a) 采取步驟以保證試驗藥品在整個使用期內(nèi)的穩(wěn)定性。

(b) 維持足夠數(shù)量的用于試驗中的試驗用藥品，以在萬一有必要時再確認其規(guī)格，并保存批樣分析和特性記錄。只要產(chǎn)品穩(wěn)定性許可，樣品應(yīng)當被保留到試驗數(shù)據(jù)分析完成或適用管理要求的需要時間，取兩者中較長的期限。

5.16 記錄訪問

5.16.1 申辦者應(yīng)當確保在方按中或其他書面協(xié)議中已經(jīng)說明，研究者/研究機構(gòu)應(yīng)允許試驗有關(guān)的監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC審評和管理部門視察直接訪問原始數(shù)據(jù)。

5.16.2 申辦者應(yīng)當核實，每一例對象已經(jīng)書面同意，在進行魚試驗相關(guān)的檢查、稽查、IRB/IEC審評和管理部門視察時直接訪問他/她的原始醫(yī)學(xué)記錄

5.17 安全性資料

5.17.1 申辦者負責(zé)試驗用藥品正在進行的安全性評價。

5.17.2 申辦者應(yīng)當立即通知所有有關(guān)研究者/研究機構(gòu)和管理當局關(guān)于可能對對象的安全性有不良影響、影響試驗實施的或改變IRB/IEC對繼續(xù)試驗的批準/贊成的發(fā)現(xiàn)。

5.18 藥物不良反應(yīng)報告

5.18.1 申辦者應(yīng)當迅速向所有有關(guān)研究者/研究機構(gòu)、有關(guān)的IRB/IEC、管理當局報告所有嚴重的和非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)。

5.18.2 這種快速報告應(yīng)當符合適用管理要求和《ＩＣＨ臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報告的定義和標準》

5.18.3 申辦者應(yīng)當根據(jù)使用管理要求向管理當局提交全部安全性更新和定期報告。

5.19 監(jiān)察

5.19.1 目的

試驗監(jiān)察的目的是核實：

(a) 對象的權(quán)利和健康得到保護

(b) 所報告的試驗數(shù)據(jù)是準確和完整的，并能從原始文件得到證實。

(c) 試驗的實施符合最近批準的方按/方按修改，符合ＧＣＰ和適用管理要求

5.19.2 監(jiān)察員的選擇和資格

(a) 監(jiān)察員應(yīng)當由申辦者指定

(b) 監(jiān)察員應(yīng)當受過核實的培訓(xùn)，應(yīng)當有足夠的監(jiān)察試驗的科學(xué)/活臨床知識。監(jiān)察員的資格應(yīng)當有文件證明。

(c) 監(jiān)察員應(yīng)當透徹了解試驗用藥品、研究方按、知情同意書和其他提供給對象的書面資料、申辦者的各種ＳＯＰ、ＧＣＰ和適用管理要求。

5.19.3 監(jiān)察的范圍和性質(zhì)

申辦者應(yīng)當保證試驗得到適當?shù)谋O(jiān)察。申辦者應(yīng)當決定監(jiān)察的合適范圍和性質(zhì)。監(jiān)察的范圍和性質(zhì)應(yīng)當根據(jù)目標、目的、設(shè)計、復(fù)雜性、盲法、樣本大小和試驗終點確定。通常需要在試驗前、試驗期間和試驗后進行現(xiàn)場監(jiān)察，但是在特別的場合，申辦者可以決定與某些步驟，如研究人員培訓(xùn)和研究人員會議，合在一起的終點監(jiān)察。多方面的書面指導(dǎo)原則可以保證恰當?shù)匕凑眨牵茫袑嵤┰囼灐＝y(tǒng)計學(xué)上控制地抽樣可能是一個可以接受地選擇需要核對的數(shù)據(jù)的方法

5.18.4　監(jiān)察員的責(zé)任

按照申辦者的要求，在對試驗和試驗單位恰當和必要時，監(jiān)察員應(yīng)當通過下列活動保證試驗被正確的實施和記錄：

(a) 在申辦者和研究者之間的交流起干線作用。

(b) 驗證研究者有足夠的資格和自愿（見4.1，4.2，5.6），并且在整個試驗期間仍然是足夠的；設(shè)備，包括實驗室、儀器和職員足以安全和正確地實施試驗，并在整個試驗期間也是足夠地。

(c) 對于試驗用藥品，核實：

（i） 儲存時間和條件是可以接受的，在整個試驗中供應(yīng)充足

（ii） 試驗用藥品只按試驗方案規(guī)定地劑量提供給合格地對象

（iii） 向?qū)ο筇峁┱_使用、處理、儲存和歸還試驗用藥品地說明

（iv） 在試驗單位，試驗用藥品接收、使用和歸還試驗用藥品地說明

（v） 試驗單位對未使用地試驗用藥品地處置符合管理要求和申辦者地要求。

(d) 核實研究者遵循已批準地方案和所有已批準的修改

(e) 核實在每個研究對象參加試驗前已經(jīng)得到書面的知情同意

(f) 確保研究者收到最近的研究者手冊、所有的文件和按照適用管理要求正確實施試驗必需的所有試驗用品。

(g) 保證研究者及其試驗職員對試驗有充分的知識

(h) 核實研究者及其試驗職員正在按照方案和申辦者與研究者/研究機構(gòu)之間的其他書面協(xié)議執(zhí)行特定的試驗職責(zé)，沒有將這些職責(zé)委派給未經(jīng)授權(quán)的人。

(i) 核實研究者只招募合格的對象

(j) 報告對象招募速度

(k) 核實源文件和其他試驗記錄是準確的、完整的、保持更新并都保存著

(l) 確保研究者提供所有需要的報告、通知、申請和遞交的文件，并且這些文件都是準確、完整、按時、清晰易讀、注明日期和試驗鑒別

(m) 彼此對照檢查ＣＲＦ記錄、源文件和其他試驗有感記錄的準確系國內(nèi)和完整性。監(jiān)察員尤其應(yīng)當檢查：

(i） 試驗方案需要的數(shù)據(jù)在ＣＲＦ上有準確記錄，并與源文件一致

(ii） 每一位試驗對象的劑量和治療的任何修改均與有良好記錄

(iii） 不良事件，伴隨用藥和試驗過程中發(fā)生的疾病根據(jù)方案在CRF上作了報告

(iv） 試驗未來隨訪，未進行的檢驗，未完成的檢查應(yīng)同樣在CRF上有清楚報告

(v） 已接納對象的撤出或中途退出試驗應(yīng)在CRF上報告并給出說明

(n) 通知研究者關(guān)于CRF的填寫錯誤、遺漏或字跡不清楚。監(jiān)察員應(yīng)當確保所做的更正、附加或刪除是合宜的、注明日期的、有說明的（如有必要），并由研究者或研究者授權(quán)修正的ＣＲＦ的試驗工作人員簽上姓名首字母。授權(quán)應(yīng)當有證明。

(o) 確定是否所有不良事件(AE)在GCP、試驗方案、IRB/IEC、申辦者和適用管理要求所規(guī)定的期限內(nèi)恰當?shù)刈髁藞蟾妗?/p>

(p) 確定研究者是否保持有基本文件(見8.實施臨床試驗地基本文件)

(q) 通知研究者關(guān)于與試驗方案、SOP、GCP和適用管理要求地偏離，并采取適當措施防止再發(fā)生上述偏離。

5.18.5　監(jiān)察程序

監(jiān)察者應(yīng)當遵循申辦者制訂地各種SOP以及申辦者為監(jiān)察一個特定試驗制訂地特定程序。

5.18.6 監(jiān)察報告

(a) 監(jiān)察者在每一次進行試驗單位現(xiàn)場訪問或與試驗有關(guān)地交流后，應(yīng)當向申辦者遞交書面報告。

(b) 報告應(yīng)當包括日期、地點、監(jiān)察者姓名、研究者或接觸地其他人員的姓名

(c) 報告應(yīng)當包括監(jiān)察者檢查內(nèi)容的摘要，監(jiān)察員關(guān)于有意義發(fā)現(xiàn)/事實的陳述，偏離和不足，結(jié)論，已采取的或?qū)⒉扇〉拇胧?或為保護依從性建議的措施。

(d) 申辦者對監(jiān)察報告的審評和隨訪應(yīng)當有申辦者制訂的代表作成文件

5.18 稽查

作為實現(xiàn)質(zhì)量保證的一部分，申辦者進行稽查時應(yīng)當考慮

5.19.1 目的

獨立的、與常規(guī)監(jiān)察或質(zhì)量控制分開的申辦者的稽查，其目的應(yīng)當是評價試驗的實施和對試驗方案、SOP、GCP和適用管理要求的依從性

5.19.2 稽查員的選擇和資格

(a) 申辦者應(yīng)當指定一個獨立于臨床試驗/體系的人實施稽查

(b) 申辦者應(yīng)當保證稽查員是通過培訓(xùn)合格并有經(jīng)驗正確的實施稽查。稽查員的資格應(yīng)當有證明。

5.19.3 稽查程序

(a) 申辦者應(yīng)當保證臨床試驗/體系是按照申辦者的關(guān)于稽查什么、如何稽查、稽查頻度的書面程序、稽查報告表及其內(nèi)容進行

(b) 申辦者方對一個試驗稽查的稽查計劃和程序應(yīng)當根據(jù)試驗對于向管理當局提交的重要性、試驗中的對象數(shù)目、試驗的類型和復(fù)雜成都、試驗對象的風(fēng)險水平以及所識別的其他問題而定。

(c) 稽查的觀察資料和發(fā)現(xiàn)應(yīng)當做成文件

(d) 未保持稽查職能的獨立性和價值，管理當局不應(yīng)當例行公事地要求稽查報告。當有嚴重不依從GCP地證據(jù)存在時，或在法律訴訟期間，管理當局可能尋求逐例試驗稽查報告。

(e) 在適用法律或法規(guī)要求，申辦者應(yīng)當提供稽查許可證。

5.19 不依從

5.19.4 一個研究者/研究機構(gòu)或申辦者的職員對于試驗方案、SOP、GCP和/或適用管理要求不依從時，申辦者應(yīng)當立即采取措施促成依從性。

5.19.5 如果監(jiān)察和/研究機構(gòu)的某一部門嚴重的和/或持續(xù)的不依從，申辦者應(yīng)當停止研究者/研究機構(gòu)參加臨床試驗。一個研究者/研究機構(gòu)因為不依從被終止參加試驗時，申辦者應(yīng)當立即通報管理當局。

5.21　一個試驗的過早終止或暫停

如果一個試驗過早終止或停止，申辦者應(yīng)當立即通知各研究者/研究機構(gòu)以及管理當局關(guān)于終止或暫停事宜及其理由。根據(jù)適用管理要求的說明，申辦者或研究者/研究機構(gòu)還應(yīng)當立即通知IRB/IEC并提供終止或暫停的理由。

5.22　臨床試驗/研究報告

不管臨床試驗是完成了還是過早停止，申辦者應(yīng)當確保按照適用管理規(guī)定要求準備臨床試驗報告，并提供給管理部門。

申辦者也應(yīng)當保證，上市申請的臨床試驗報告符合《ICH臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》的標準。（注：《ICH臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》說明了在某些情況下　間斷的研究報告是可接受的。）

5.23　多中心試驗

對于多中心試驗，申辦者應(yīng)當保證：

5.23.1 實施試驗的所有研究者嚴格遵循申辦者同意的、必要時經(jīng)管理當局同意并得到IRB/IEC批準/贊成意見的試驗方案。

5.23.2 在多中心研究中，CRF被設(shè)計用來記錄所需要的數(shù)據(jù)。對于那些收集附加數(shù)據(jù)的研究者，應(yīng)向他們提供設(shè)計來用于收集股價數(shù)據(jù)的補充CRF

5.23.3 向所有研究者提供關(guān)于理解試驗方案、遵循評價臨床和實驗室發(fā)現(xiàn)的同意標準以及完成CRF的指導(dǎo)性原則

5.23.4 促進研究者之間的交流

6. 臨床試驗方案和方案的修改

試驗方案的內(nèi)容通常應(yīng)當包括以下主題。但是試驗單位的特別信息可以分開列在方案的單獨一（幾）頁上，或?qū)懺谝粋€單獨的協(xié)議中，下列的某些資料可寫在方案的其他參考文件，如研究者手冊中。

6.1 概要資料

6.1.1 試驗方案的題目，方案鑒別號和日期。任何修改應(yīng)當有修改編號和日期

6.1.2 申辦者和監(jiān)察員（如與申辦者非同一個人）的姓名和地點

6.1.3 被授權(quán)為研究者簽署試驗方案和方案修改人員的姓名和頭銜

6.1.4 申辦者方的醫(yī)學(xué)專家（或牙醫(yī)，如合適）的姓名、頭銜、地址和電話號碼

6.1.5 負責(zé)實施試驗的研究者和研究者的姓名和頭銜，以及試驗單位的電話號碼

6.1.6 負責(zé)試驗單位所有醫(yī)學(xué)（或牙醫(yī)）決定的有資格醫(yī)生（或牙醫(yī)）（如與研究者不是同一人）的姓名、頭銜、地址及電話號碼

6.1.7 臨床試驗室和其他醫(yī)學(xué)和/或技術(shù)部門、和/或參與試驗的機構(gòu)的名稱和地址

6.2 背景資料

6.2.1 試驗用藥品的名稱和描述

6.2.2 非臨床研究中有潛在臨床意義的發(fā)現(xiàn)，臨床試驗中與試驗有關(guān)的發(fā)現(xiàn)摘要

6.2.3 對人類（如有）已知的和潛在的風(fēng)險和利益的摘要

6.2.4 所用的給藥途徑、劑量、劑量方案和治療時間的描述和理由

6.2.5 將會按照方案、GCP和適用管理要求進行試驗的陳述

6.2.6 試驗人群描述

6.2.7 與試驗相關(guān)，并提供試驗背景資料的文獻和數(shù)據(jù)

6.3 試驗的目標和目的

詳細描述試驗的目標和目的

6.4 試驗設(shè)計

試驗的科學(xué)完整性和試驗數(shù)據(jù)的可信性主要取決于試驗設(shè)計。試驗設(shè)計的描述應(yīng)當包括：

6.4.1 試驗期間要測量的主要終點和次要終點（如有）的詳細說明

6.4.2 要實施試驗的類型/設(shè)計的描述（如雙盲，安慰劑對照，平行設(shè)計），和試驗設(shè)計、成都及步驟的系統(tǒng)示意圖

6.4.3 減少/避免偏倚所采取的措施的描述，包括：

(a) 隨機化

(b) 盲法

6.4.4 試驗治療和試驗用藥品的劑量、劑量方案的描述，包括試驗用藥品的劑型、包裝、標簽的描述

6.4.5 對象參加試驗的預(yù)期持續(xù)時間；全部試驗周期，包括隨訪的次序和期限的說明

6.4.6 關(guān)于停止個別對象、部分試驗和全部試驗的“停止規(guī)則”或“終止標準”的描述

6.4.7 試驗用藥品，也包括安慰劑和對照藥物的可計數(shù)性

6.4.8 保持試驗治療隨機化編碼和破盲程序

6.4.9 直接記錄在CRF上的所有數(shù)據(jù)（即不是先前寫下的數(shù)據(jù)或電子記錄數(shù)據(jù)）和被考慮作為源數(shù)據(jù)的鑒別

6.5 對象的選擇和退出

6.5.1 對象的接納標準

6.5.2 對象的排除標準

6.5.3 對象的停止標準（即停止試驗用藥品治療/試驗治療）和程序說明：

(a) 什么時候和怎樣停止對象的試驗/試驗用藥品治療

(b) 從退出對象收集的數(shù)據(jù)的類型和時間選擇

(c) 是否和如何替換對象

(d) 退出試驗用藥品治療/試驗治療的對象的隨訪

6.6 對象的治療

6.6.1 所給予的治療，包括所有試驗用藥品的名稱、劑量、給藥方案、給藥的途徑/方法和療程，包括對象在每個試驗用藥品治療/試驗治療組/試驗待命中斷的隨訪期。

6.6.2 在試驗前和/或試驗期間允許的（包括營救性治療）和不允許藥物治療/治療

6.6.3 監(jiān)察對象依從性的程序

6.7 有效性評價

6.7.1 有效信參數(shù)的說明

6.7.2 評價，記錄和分析有效性參數(shù)的方法和時間選擇

6.8 安全性評價

6.8.1 安全性參數(shù)的說明

6.8.2 評價、記錄和分析安全性參數(shù)的方法和時間選擇

6.8.3 記錄和報告不良事件與并發(fā)疾病的程序，和發(fā)出報告的程序

6.8.4 經(jīng)歷不良事件后對象的隨訪形式和期限

6.9 統(tǒng)計

6.9.1 描述將采用的統(tǒng)計方法，包括計劃進行中期分析的時間選擇

6.9.2 計劃招募的對象數(shù)目。如為多中心試驗，應(yīng)當說明每個試驗點計劃招募的對象熟。樣本大小的選擇理由，包括試驗的把握度和臨床方面的理由

6.9.3 所采用的顯著性水平

6.9.4 終止試驗的標準

6.9.5 處理缺失數(shù)據(jù)、未用數(shù)據(jù)和不合理數(shù)據(jù)的程序

6.9.6 報告偏離原定統(tǒng)計計劃的程序（原定統(tǒng)計計劃的任何變更應(yīng)當在方案中和/或在最終報告中說明并給出理由）

6.9.7 列入分析對象的選擇（如所有隨機化的對象，所有給藥的對象，所有合格的對象，可評價的對象）

6.10 直接訪問源數(shù)據(jù)/文件

申辦者應(yīng)當確保在方案中或在其他書面協(xié)議中說明了研究者/研究機構(gòu)應(yīng)當允許試驗有關(guān)的監(jiān)察、稽查、IRB/IEC審評和管理部門視察，直接訪問源數(shù)據(jù)/文件

6.11 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

6.12 倫理學(xué)　　　

描述與試驗有關(guān)的倫理學(xué)考慮

6.13 數(shù)據(jù)處理與記錄保存

6.14 財務(wù)和保險　　

如果沒有關(guān)于財務(wù)和保險的單獨協(xié)議

6.15 結(jié)果發(fā)表方法　　

如果沒有結(jié)果發(fā)表的單獨協(xié)議

6.16 補充　

（注：由于試驗方案與臨床試驗/研究報告密切相關(guān)，在《ICH臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》中可找到更多的相關(guān)資料。）

7. 研究者手冊

7.1 前言

研究者手冊（IB）是與試驗用藥品的人類對象研究有關(guān)的臨床資料和非臨床資料的匯編。手冊的目的是向研究者和參與試驗的其他人員提供資料，幫助他們了解方案的許多關(guān)鍵特征的基本原理并遵循這些關(guān)鍵特征，如劑量，劑量頻度/間隔，給藥方法和安全性監(jiān)察程序。IB也提供支持在臨床試驗期間對研究對象的臨床管理的見解。資料應(yīng)當是簡明、簡單、可觀、均衡、非宣傳性的形式，使醫(yī)生或潛在的研究者了解手冊的內(nèi)容，對于所提議的試驗的合理性作出他們自己的無偏倚的風(fēng)險－利益評價。因此，合格的醫(yī)學(xué)人士一般會參加IB的編寫，但是IB的內(nèi)同應(yīng)當?shù)玫疆a(chǎn)生所描述地數(shù)據(jù)的學(xué)科的認可。

本指導(dǎo)原則描述的是IB應(yīng)當包括最低限度資料并為其編排提出建議。可以預(yù)料，可用到的資料類型和范圍將隨試驗用藥品的開發(fā)階段變化。如果試驗用藥品上市，并且它的藥理學(xué)為廣大醫(yī)學(xué)從業(yè)者了解，可能就不需要一本詳盡的IB。若管理當局許可，一本基本的產(chǎn)品資料手冊，包裝說明，或標簽可能是合適的選擇，只要他們包括對研究者是重要的關(guān)于試驗用藥品最近的、綜合性的、詳細的各方面的資料。如果正在研究一個已上市產(chǎn)品的新用途（即一個新的適應(yīng)證），應(yīng)當特別準備一份關(guān)于該新用途的IB.IB至少應(yīng)當一年審評一次，必要時按照申辦者的書面程序修改。根據(jù)新藥的發(fā)展階段和得到的有關(guān)新資料，或許需要更頻繁地進行修改。但是，依照GCP要求，有關(guān)地新資料可能很重要，在將其列入修改地IB之前，需要通知研究者、機構(gòu)審評委員會（IRB）/獨立的倫理委員會（IEC），和/或管理當局

通常，申辦者負責(zé)保證向研究者提供最新的IB，研究者有責(zé)任將最新的IB提供給負責(zé)的IRB/IEC。在由研究者申辦試驗時，申辦者－研究者應(yīng)當決定手冊是否可從制造商處得到。如果由申辦者－研究者提供試驗用藥品，那么他或她應(yīng)當向言菊人員提供必要的資料。當準備一個正式的IB是不符合實際時，作為一種替代，申辦者－研究者應(yīng)當在試驗方案中提供擴展的背景資料，包含本指導(dǎo)原則所述的最低限度的最近資料。

7.2 一般考慮

IB應(yīng)當包含：

7.3 扉頁

扉頁應(yīng)當提供申辦者姓名，每一個試驗用藥品的鑒別（即研究編號，化學(xué)命或已批準的通用名，法律允許的申辦者所希望的商品名），以及發(fā)布日期。還建議列出版本號碼以及該號碼的參考索引，以及該版本替換和被批準的日期。示例見附錄1

7.3.1 保密性陳述

申辦者可能希望包括一段陳述，指示研究者/收件人將IB做機密文件處理，僅供研究人員小組和IRB/IEC使用。

7.4 研究員手冊的內(nèi)容

IB應(yīng)當包括下列章節(jié)，每一節(jié)附參考文獻：

7.4.1 目錄

附錄2為目錄的例子

7.4.2 摘要

應(yīng)當有一個簡短的摘要（最好不超過2頁），重點是與試驗用藥品發(fā)展階段有關(guān)的、有意義的物理、化學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)、代謝學(xué)和臨床資料

7.4.3 前言

應(yīng)當有一個簡短的前言，說明試驗用藥品的化學(xué)名（批準時的通用名和商品名），所有活性成分，試驗用藥品的藥理學(xué)分類和它在這一類中的預(yù)期位置（如優(yōu)勢），試驗用藥品正在進行研究的基本原理，預(yù)期的預(yù)防、治療或診斷適應(yīng)證。最后，前言應(yīng)當提供評價試驗用藥品的一般方法。

7.4.4 物理學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)特性和處方

應(yīng)當有關(guān)于試驗用藥品的描述（包括化學(xué)式和/或結(jié)構(gòu)式），以及關(guān)于物理學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)特性的簡短摘要。

在試驗過程中允許采取合宜的安全措施，如果臨床上相關(guān)，應(yīng)當提供所用配方包括賦形劑的描述，并應(yīng)提出配方理由。也應(yīng)當給出制劑儲存和處理的說明。

應(yīng)當提及與其他已知化合物的結(jié)構(gòu)相似性。

7.4.5 非臨床研究

前言

應(yīng)當以摘要形式提供所有非臨床的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)和試驗用藥品的代謝研究的有關(guān)結(jié)果。摘要應(yīng)當說明所采用的方法學(xué)、結(jié)果，以及這些發(fā)現(xiàn)對所研究的治療的關(guān)系，和對人類可能的不利與以外的影響。

如果知道/可以得到，可以適當提供下列資料：

l　試驗的（動物）種屬

l　每組動物的數(shù)目和性別

l　劑量單位（如：毫克/公斤（mg/kg））

l　劑量間隔

l　給藥途徑

l　給藥持續(xù)時間

l　系統(tǒng)分布的資料

l　暴露后隨訪的期限

l　結(jié)果，包括下列方面

- 給藥或毒性作用的性質(zhì)和頻度

- 藥理或毒性作用的嚴重性或強度

- 開始作用時間

- 作用的可逆性

- 作用持續(xù)時間

- 劑量反應(yīng)

只要可能應(yīng)采用表格/列表增強陳述的清晰度

隨后的章節(jié)應(yīng)當討論研究的最重要發(fā)現(xiàn)，包括所觀察到的作用的劑量反應(yīng)關(guān)系，與人類的相關(guān)性，以及在人類中研究的各個方面。如果合適，在同一動物種屬的有效劑量和非毒性劑量的發(fā)現(xiàn)應(yīng)當做比較（即應(yīng)當討論治療指數(shù)）。應(yīng)當說明這一資料與所提議的人用劑量的相關(guān)性。只要可能，應(yīng)根據(jù)血/組織水平而非mg/kg進行比較

（a） 非臨床藥理學(xué)

應(yīng)當包括試驗用藥品的藥理學(xué)方面的摘要，如有可能還包括藥品在動物的重要代謝研究摘要。這樣一個摘要應(yīng)當合并評價潛在治療活性（如有效性模型，受體結(jié)合和特異性）以及評價安全性的研究（如不同于評價治療作用的評價藥理學(xué)作用的專門研究）

（b） 動物的藥物動力學(xué)和藥物代謝　

應(yīng)當給出試驗用藥品在所研究種屬動物中的藥物動力學(xué)、生物轉(zhuǎn)化以及處置的摘要。對發(fā)現(xiàn)物的討論應(yīng)當說明試驗用藥品的說明及其部位、系統(tǒng)的生物利用度及其代謝，以及它們與人類的藥理學(xué)和毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)物的關(guān)系

（c） 毒理學(xué)　

在不同動物種屬中進行的相關(guān)研究所發(fā)現(xiàn)的毒理學(xué)作用摘要應(yīng)按以下欄目描述

- 單劑量給藥

- 重復(fù)給藥

- 致癌性

- 特殊毒理研究（如刺激性和致敏性）

- 生殖毒性

- 遺傳毒性（致突變性）

7.4.6 在人類的作用

前言

應(yīng)當提供試驗用藥品在人類的已知作用的充分討論，包括關(guān)于藥物動力學(xué)、代謝、藥效學(xué)、劑量反應(yīng)、安全性、有效性和其他藥理學(xué)領(lǐng)域。只要可能，應(yīng)當提供每一個已經(jīng)完成的臨床試驗的摘要。還應(yīng)當提供試驗用藥品在臨床試驗以外的用途的結(jié)果，如上市期間的經(jīng)驗。

(a) 試驗用藥品在人體的藥物動力學(xué)和代謝　應(yīng)當寫出試驗用藥品的藥物動力學(xué)資料摘要，包括以下方面：

- 藥物動力學(xué)（包括代謝和吸收，血漿蛋白結(jié)合，分布和消除）

- 試驗用藥品的一個參考劑型的生物利用度（絕對和/或相對生物利用度）

- 人群亞組（如性別、年齡和臟器功能受損）

- 相互作用（如藥物－藥物相互作用和藥物與食物的相互作用）

- 其他藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)（如在臨床試驗期間完成的群體研究結(jié)果）

(b) 安全性和有效性　

應(yīng)當提供從先前人體試驗（健康志愿者和/或病人）中得到的關(guān)于試驗用藥品（包括代謝物）的安全性、藥效學(xué)、有效性和劑量反應(yīng)資料的摘要。應(yīng)討論這些資料的含義。如果已經(jīng)完成許多臨床試驗，從多個研究以及亞組適應(yīng)證的安全性和有效性得出的摘要可能清楚地展示有關(guān)數(shù)據(jù)。將所有臨床試驗地藥品不良反應(yīng)制成表格的摘要（包括所有被研究的適應(yīng)證）將是有用的。對于在適應(yīng)證或亞組之間藥品不良反應(yīng)類型/發(fā)生率的重要差異應(yīng)當進行討論

(c) 銷售經(jīng)驗

IB應(yīng)當識別試驗用藥品已經(jīng)上市或已經(jīng)批準的國家。從上市使用中得到的任何重要資料應(yīng)當摘要陳述（如處方、劑量、給藥途徑和藥品不良反應(yīng)）。IB也應(yīng)當識別試驗用藥品還沒有得到批準/注冊上市或退出上市/注冊的所有國家。

7.4.7 數(shù)據(jù)和研究人員指南摘要

本屆應(yīng)當提供一個非臨床和臨床數(shù)據(jù)的全面討論，只要可能，對試驗用藥品不同方面的各種來源的資料作一摘要。這樣，研究者可以得到現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最見聞博廣的解釋，和這些資料對于將來臨床試驗意義的評價。

只要合適，應(yīng)對有關(guān)產(chǎn)品已發(fā)表的報告進行討論。這有助于研究者預(yù)料藥品不良反應(yīng)或臨床試驗中的其他問題。

這一節(jié)的總目滴是讓研究者對可能的風(fēng)險和不良反應(yīng)，以及臨床試驗中可能需要的特殊監(jiān)察、觀察資料和防范措施有一個清楚的了解。這種了解應(yīng)當以可得到的關(guān)于研究該藥物的物理、化學(xué)、藥學(xué)、藥理、毒理和臨床資料為基礎(chǔ)。根據(jù)先前人類的經(jīng)驗和試驗用藥品的藥理學(xué)，指南也應(yīng)向臨床研究者提供可能的過量服藥和藥品不良反應(yīng)的識別和處理。

7.5 附錄1　

扉頁（樣本）

申辦者名稱

藥品：

研究代號：

名稱：化學(xué)命，通用名（已批準）

　　　商品名（合法而且符合申辦者意愿）

研究者手冊

版本編號：

發(fā)布日期：

被替代的版本編號：

日期：

7.6 附錄2　

研究者手冊目錄（舉例）

- 保密性陳述（供選擇）

- 簽字頁（供選擇）

1 目錄

2 概要

3 引言

4 物理、化學(xué)及藥學(xué)特性和處方

5 非臨床研究

5.1 非臨床藥理學(xué)

5.2 動物體內(nèi)藥物動力學(xué)和藥物代謝

5.3 毒理學(xué)

6 人體內(nèi)作用

6.1 人體內(nèi)的藥物動力學(xué)和藥物代謝

6.2 安全性和有效性

6.3 上市經(jīng)驗

7 數(shù)據(jù)概要和研究者準則

注意：參考資料　1.　公開發(fā)表物

　　　　　　　　2.　報告

參考資料應(yīng)在每一章節(jié)末列出

附錄（若有）

8. 臨床試驗必需文件

8.1 引言

必需文件式指那些可單獨和合起來用于評價試驗的實施及所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量的文件。這些文件反映研究者、申辦者和監(jiān)察員對GCP和所有的現(xiàn)行管理要求的依從性。

必需文件也用于其他一些目的。在研究者/研究機構(gòu)和申辦者駐地現(xiàn)場及時的將必需文件歸檔，能夠極大地幫助研究者、申辦者和監(jiān)察員對試驗進行成功的管理。作為確認試驗實施的有效性和所收集數(shù)據(jù)完整性的過程的一部分，這些文件也經(jīng)常受申辦者委派的獨立稽查員稽查并接收管理當局視察。

下面簡要列出最低限度的必需文件。根據(jù)其在試驗的不同階段的征程產(chǎn)生，可將不同文件分為三個部分：(1)在臨床試驗開始之前；(2)臨床試驗進行期間；(3)完成或終止臨床試驗后。每一文件都要說明其目的，以及是否將該文件列入研究者/研究機構(gòu)或申辦者或雙方的檔案中。如果每個部分都易于辨認的，那么將一些文件合并也是可以接受的。

試驗開始時，在研究者/研究機構(gòu)駐地及申辦者辦公室都該建立試驗總檔案。只有當監(jiān)察員審核了研究者/研究機構(gòu)及申辦者雙方的檔案并確定所有必要的文件都在適宜的檔案卷宗內(nèi)，試驗才能最后結(jié)束。

在該指導(dǎo)原則內(nèi)提及的任何或所有文件可能受到，也應(yīng)當提供讓申辦者方稽查員的稽查和主管部門的視察。

8.2 臨床試驗開始之前

在指定研究計劃階段，應(yīng)產(chǎn)生下列文件并在試驗正式開始之前歸檔。